本片根据美国小说家丹尼斯·勒翰的同名小说改编1954年，联邦警官泰迪（莱昂纳多·迪卡普里奥饰）和搭档查克（马克·鲁法洛饰）乘船来到波士顿附近的禁闭岛精神病犯监狱调查一桩离奇失踪案手刃亲生骨肉的女犯蕾切尔（艾米莉·莫迪默饰）从戒备森严的牢室神秘逃脱，藏匿于孤岛深处。泰迪怀疑监狱的主治精神病医师约翰·考利（本·金斯利饰）有意隐瞒内情，并向查克透露他上岛的真实目的其实是寻找当年纵火烧死他妻子德洛丽丝（米歇尔·威廉姆斯饰）的管理员，并揭露美国政府利用精神病犯人进行人体科学实验的罪行。但随着调查的逐渐深入，真相却变得越来越扑朔迷离……